根据耶鲁癌症中心的研究人员的说法，一种被认为用途有限的抗癌药物拥有超级大的能量：它能够阻止某些癌细胞修复它们的DNA以便生存。这项研究于5.15发表在“ 科学转化医学”杂志上，该研究表明，将这种药物西地尼布与其他药物结合使用可能会对这些使用特定途径或过程来进行DNA修复的癌细胞产生致命打击。

“开发DNA修复抑制剂对癌症领域有很大的兴趣，因为它们将极大地帮助治疗，如放射疗法和化疗，旨在破坏癌细胞中的DNA，”耶鲁大学癌症中心研究的资深作者医学博士Peter M. Glazer说，他还是治疗放射学系主任，Robert E. Hunter治疗放射学教授，遗传学教授。

Glazer说，DNA修复以几种不同的方式发生，这就是为什么这些特定技术的抑制剂可能如此有价值的原因。“人们正在认识到，操纵DNA修复可能非常有利于提高传统癌症治疗的效益。”

该研究的首席研究员，Glazer团队成员Alanna Kaplan说：“使用西地尼布来帮助阻止癌细胞修复DNA损伤可能对许多依赖药物靶向途径的癌症有用。” “如果我们能够确定依赖于这种途径的癌症，我们就可以针对许多肿瘤。”

Cediranib被开发用于抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体，其刺激肿瘤需要生长的血管的形成。但它提供的益处少于美国食品和药物管理局批准的VEGF途径抑制剂Avastin。

然而，最近的一项临床试验发现，西地尼布和奥拉帕尼（注册为Lynparza）的组合对于特定形式的卵巢癌是有益的。Olaparib是第一个被批准的DNA修复药物，已知可以抑制一种名为PARP的DNA修复酶，并且由于DNA修复基因BRCA1和BRCA2的突变，已经显示出有望杀死具有DNA修复缺陷的癌细胞。

但是，西地尼布和奥拉帕尼的组合对于没有BRCA1 / BRCA2突变的卵巢癌是有效的 - 导致在不同类型的癌症（包括前列腺癌和肺癌）中测试药物二重组的几项临床试验的启动。

Glazer和他的团队想要了解cediranib如何发挥如此强大的作用。

研究人员认为，西地拉尼通过关闭血管生成，促进血管生长来进行临床试验。阻断血管生成导致肿瘤内的低氧条件，有时称为缺氧。二十年前，格雷泽证明，除其他外，低氧似乎会对DNA修复产生负面影响。简而言之，研究人员认为，西地尼布引起的缺氧导致DNA修复不足。

但新研究发现，虽然西地尼布确实有助于阻止肿瘤中新血管的生长，但它具有第二种 - 可能更强大 - 的功能。它在DNA修复途径的早期阶段关闭DNA修复。“与olaparib不同，它不会直接阻断DNA修复分子，阻止DNA自身缝合在一起。它会影响DNA修复基因的表达调控，”Glazer说。

Cediranib使肿瘤对奥拉帕尼的作用更敏感，因为它通过称为同源定向修复（HDR）的机制阻止癌细胞修复其DNA。他补充说，当一条健康的DNA链被用作模板来修复相同但受损的DNA链时，就会发生这种情况。

Cediranib的直接作用来自抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR），后者参与细胞生长。因此，该药通过修复DNA中的不幸事件，抑制血管生成和肿瘤生长的能力。“这种药物对血管形成有害的能力并不令人感到意外。但它通过PDGF受体对DNA修复的直接影响是完全出乎意料的，”Glazer说。

“现在的目标是研究如何扩大这种合成致死率对其他癌症类型的潜力，”他说。

来自耶鲁大学的其他研究合着者包括Susan E. Gueble，医学博士，刘延峰，Sebastian Oeck，Hoon Kim和Zhong Yun。

该研究的资金包括国家癌症研究所（国立卫生研究院）拨款R01ES005775，R35CA197574，R01CA178254，F30CA221065，以及医学科学家培训计划培训拨款T32GM007205。