多年来，科学家们已经知道淀粉样原纤维 - 有害的，细长的，水密的绳状结构 - 在阿尔茨海默氏症患者的大脑中形成，并且可能是这种疾病的重要线索。加州大学洛杉矶分校教授David Eisenberg和国际化学家和分子生物学家团队在2005年的“ 自然 ”杂志上报道，淀粉样原纤维含有像拉链牙齿一样互锁的蛋白质。研究人员还报告了他们的假设，即这种干燥的分子拉链存在于阿尔茨海默病，帕金森病和其他二十种退行性疾病中形成的原纤维中。他们的假设得到了近期研究的支持。

阿尔茨海默病是老年人痴呆症的最常见原因，是一种不可逆转的进行性脑疾病，可以杀死脑细胞，逐渐破坏记忆，最终影响思维，行为和执行日常生活任务的能力。超过550万美国人，其中大多数超过65岁，被认为患有阿尔茨海默氏症引起的痴呆症。

加州大学洛杉矶分校的研究小组在“ 自然通讯 ”杂志上报道，在阿尔茨海默氏症中发挥重要作用的小蛋白β淀粉样蛋白（也称为肽）具有正常版本，可能比以前认为的危害更小，而且年龄受损的版本更多有害。

Rebeccah Warmack在研究期间是加州大学洛杉矶分校的研究生，也是其主要作者，他发现特定版本的年龄修饰的β淀粉样蛋白含有第二个以前不知道存在的分子拉链。蛋白质存在于水中，但是当原纤维被密封并拉上拉链时，所有的水都会被挤出。Warmack与加州大学洛杉矶分校的研究生David Boyer，Chih-Te Zee和Logan Richards密切合作; 以及高级研究科学家Michael Sawaya和Duilio Cascio。

β淀粉样蛋白有什么问题，其中最常见的形式有40或42个氨基酸，像项链上的一串珠子一样连接起来？

研究人员报告说，随着年龄的增长，第23个氨基酸可以自发形成扭结，类似于花园软管中的扭结。这种纠结的形式称为isoAsp23。正常版本不会产生更强的第二分子拉链，但扭曲的形式确实如此。

“现在我们知道可以形成第二个无水拉链，并且极难撬开，”沃马克说。“我们不知道如何打破拉链。”

β淀粉样蛋白的正常形式有六个水分子，可防止形成紧密的拉链，但扭结会弹出这些水分子，从而形成拉链。

“Rebeccah已经证明这种扭结导致与阿尔茨海默病有关的纤维生长更快，”克拉克说，他从1990年开始研究大脑和阿尔茨海默病的生物化学。“这第二个分子拉链是双重麻烦。它是拉链的，一旦原纤维的形成开始，看起来你无法阻止它。扭曲的形式引发了一系列危险的事件，我们认为这可能导致阿尔茨海默病。“

为什么β淀粉样蛋白的第23个氨基酸有时会形成这种危险的扭结？

克拉克认为，在我们的生命中，存在这种氨基酸形式的扭结，但我们有一种蛋白质修复酶，可以修复它们。

“随着年龄的增长，修复酶可能会错过修复一次或两次，”他说。“修复酶有效率可达99.9％，但超过60年或更长时间，扭结最终会累积。如果不修复或者如果及时退化，扭结几乎可以传播到每个神经元并造成巨大伤害。”

“好消息是知道问题是什么，我们可以考虑解决问题的方法，”他补充道。“这种扭曲的氨基酸是我们想看的地方。”

该研究为制药公司提供了线索，可以开发出防止扭结形成或使修复酶更好地发挥作用的方法; 或者通过设计一个可以防止原纤维生长的帽子。

克拉克说，β淀粉样蛋白和一个更大的蛋白质tau--含有超过750个氨基酸 - 会形成一个破坏性的一两次冲击，形成原纤维并将它们传播到整个大脑的许多神经元。所有人都有β淀粉样蛋白和tau蛋白。研究人员表示，β淀粉样蛋白似乎会产生可导致tau聚集的原纤维，这可能会将毒性传播到其他脑细胞。然而，β淀粉样蛋白和tau如何共同杀死神经元的确切方法尚不清楚。

在这项研究中，Warmack在15种β淀粉样蛋白的氨基酸中产生了正常和扭结类型的晶体。她使用改良型低温电子显微镜来分析晶体。冷冻电子显微镜的发展赢得了2017年诺贝尔化学奖的创造者，使科学家们能够非常详细地看到大型生物分子。Tamir Gonen教授开创了改良显微镜，称为微晶电子衍射，使科学家能够研究任何尺寸的生物分子。