“我们的研究结果为HIV成功免疫控制的主要成分提供了推定机制，并有助于将HIV控制与特定版本的HLA基因分离，这使我们的发现广泛适用于全球人群，”Ragon研究所和马萨诸塞州综合医院（MGH）胃肠科的Gaurav Gaiha, MD,DPhil说。 他是这篇科学论文的联合第一作者。“我们相信这些研究结果对于开发针对HIV和其他病原体的T细胞疫苗也有重大意义。”

在25年中，已知少数感染HIV的个体天然能够用其免疫系统抑制病毒，已经提出高功能性CD8T细胞应答作为一种可能的机制。2010年Ragon研究所的一项研究发现，HLA-B蛋白的特定变体 - 将病毒肽携带到感染细胞表面并将其呈递给免疫系统，标记细胞被CD8 T细胞破坏 - 在HIV中很常见控制者但不是艾滋病病毒感染者。在结合口袋的衬里中发现了最常见的对照相关变体HLA-B57中的五种氨基酸，即抓取并展示病毒肽的蛋白质部分。但随后的研究确定了一些不携带HLA-B57的控制器，

对于目前的研究，Ragon团队使用基于结构的网络分析 - 一种检查病毒蛋白内部和之间复杂的结构键的新方法 - 以识别对病毒功能至关重要的残基（肽内的特定氨基酸）。共同主要作者，Broad Institute和Massachusetts Eye and Ear的医学博士，医学博士Elizabeth Rossin解释说，“所有蛋白质通过氨基酸之间的一系列键合折叠成其最终的三维结构;因此我们可以在数学上将蛋白质表示，这使得我们可以使用一种称为网络理论的方法，这是一种定义明确的数学领域，可以提出关于整个网络结构的各种问题，以及它的各个部分。 “

将网络分析应用于从蛋白质数据库获得的关于构成HIV的15种蛋白质中12种蛋白质结构的信息，研究人员能够计算每种氨基酸的网络评分，反映出与其他氨基酸结合的数量和相对重要性。在蛋白质中。氨基酸网络化程度越高，从患者身上获取的数千个病毒序列中突变的可能性就越小，这意味着高度网络化的残基对病毒功能很重要。

为了测试这一含义，研究人员将突变分析为具有高和低网络评分的氨基酸，发现突变高度网络化的残基严重损害了HIV感染细胞和复制的能力。相反，具有低网络评分的突变氨基酸对病毒感染性几乎没有或没有影响。Gag p24蛋白对病毒蛋白壳的形成很重要，其网络氨基酸的频率最高，这支持了以前的研究，发现它比其他HIV蛋白对突变的影响和T细胞反应更敏感。靶向Gag p24与较低的病毒水平相关。

该团队还为保护性和风险相关的HLA变异产生了网络评分，并发现像HLA-B57这样的保护性形式通常呈现高度网络化的病毒肽，而增加风险的版本更可能呈现网络化不良的肽。该发现表明，HLA-B57向免疫系统呈递高度网状病毒肽的可能性更大，可诱导CD8 T细胞应答靶向对病毒功能更为关键的序列。

为了研究这些发现与自然HIV控制之间的关系，研究小组比较了一组控制者的CD8 T细胞反应与中度病毒载量的个体和感染进展的个体，如较高的病毒载量所示。不仅CD8 T细胞的增殖在控制器中最高，它们的T细胞反应也针对高度网络化的氨基酸，这些氨基酸被非控制者弱化。在没有保护性形式的HLA的控制者中也观察到高度网络化肽的CD8T细胞靶向，表明对这些病毒肽进行T细胞防御的能力可能比个体的遗传性HLA变体更重要。

“这项研究表明，艾滋病病毒控制者能够通过针对关键肽的高功能性CD8 T细胞应答来控制病毒，这些关键肽不能在不对病毒复制能力产生昂贵影响的情况下进行突变，从而可以通过CD8 T持续杀死感染细胞哈佛医学院（HMS）医学讲师盖哈说。“我们已经开始研究基于这些研究结果的疫苗开发，结合全球人群普遍使用的HLA版本提供的高度网络化肽。”

Ragon研究所所长Bruce Walker医学博士说：“1994年，我们第一次遇到一位能够用自己的免疫系统自然控制HIV的病人，现在我们终于明白了他和其他人一样能够做到这一点。” 沃克是哈佛医学院的Phillip T.和Susan M. Ragon医学教授，霍华德休斯医学研究所的研究员和科学论文的高级作者。