消耗高脂肪饮食的小鼠显示胃抑制多肽（GIP）水平增加，这是一种在肠道中产生的激素，其参与管理身体的能量平衡。该研究报告说，过量的GIP通过血液传播到大脑，在那里它抑制瘦素（瘦素激素）的作用; 因此，动物继续进食并增加体重。阻断GIP与大脑的相互作用可恢复瘦素抑制食欲的能力，并导致小鼠体重减轻。

“我们已经发现了一个关于身体如何管理能量平衡并影响体重的复杂难题的新片段”，贝勒和贝勒和德克萨斯州USDA / ARS儿童营养研究中心儿科助理教授Makoto Fukuda博士说。

研究人员知道瘦素是一种由脂肪细胞产生的激素，对控制人体和小鼠体重非常重要。瘦素的作用是通过在大脑中触发足够的食物感觉饱满的感觉，并且我们停止进食。然而，在消耗高脂肪饮食或暴饮暴食引起的肥胖症中，身体对瘦素信号的反应停止 - 它感觉不到饱和，继续进食，导致体重增加。

“我们不知道高脂肪饮食或暴饮暴食如何导致瘦素抵抗，”福田说。“当我们吃高脂肪食物时，我的同事和我开始寻找导致大脑瘦素抵抗的原因。在培养皿中使用培养的脑片我们筛选了血液循环因子，以阻止瘦素作用。经过几年的努力，我们发现了肠激素GIP和瘦素之间的联系。“

GIP是肠道内产生的肠促胰岛素激素之一，因其能够影响身体的能量管理而闻名。为了确定GIP是否参与瘦蛋白抗性，Fukuda和他的同事们首先证实了GIP受体，即与GIP结合并介导其作用的细胞上的分子，在大脑中表达。

然后，研究人员通过直接向大脑注入由AstraZeneca的Peter Ravn博士开发的单克隆抗体来评估阻断GIP受体对肥胖的影响，该单克隆抗体有效地阻止GIP-GIP受体相互作用。这显着降低了高脂肪饮食喂养的肥胖小鼠的体重。

“动物吃得少，脂肪量和血糖水平也降低了，”福田说。“相比之下，用阻断GIP-GIP受体相互作用的单克隆抗体治疗的正常食物喂养的瘦小鼠既不会减少食物摄入量，也不会减少体重或脂肪量，这表明这种效应特异于饮食诱导的肥胖。”

进一步的实验表明，如果动物经基因工程改造为瘦素缺乏，则用特异性单克隆抗体处理不会降低肥胖小鼠的食欲和体重，这表明大脑中的GIP通过瘦素信号传导起作用。此外，研究人员还确定了参与GIP介导的瘦素活性调节的细胞内机制。

“总之，当吃均衡的饮食时，GIP水平不会增加，瘦素的作用会如预期的那样，当动物食用足够的东西并且老鼠停止进食时，大脑就会感到充满感，”Fukuda说。“但是，当动物吃高脂肪饮食并变得肥胖时，血液GIP水平会增加.GIP会流入下丘脑，从而抑制瘦素的作用。因此，动物感觉不到饱，吃得过饱，体重增加。 GIP与肥胖小鼠下丘脑的相互作用恢复了瘦素抑制食欲和减轻体重的能力。“

这些数据表明GIP及其在下丘脑中的受体（一种调节食欲的脑区）是引起瘦素抵抗的必要和充分的。这是以前未被认识到的GIP对直接进入大脑的肥胖症的作用。

虽然需要进行更多的研究，但研究人员推测这些研究结果可能有一天会被转化为减肥策略，通过抑制GIP的抗瘦素作用来恢复大脑对瘦素反应的能力。